“细胞工厂”这样高效运转

　　在华熙生物中试成果转化中心智能中控平台，工作人员监测各车间运行情况。

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　　盈嘉合生研究人员查看发酵罐的发酵情况。

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　　药明巨诺研发人员在通过精密仪器进行分析工作。

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　　近期印发的《加快建设农业强国规划（2024—2035年）》提出，发展生物科技、生物产业，壮大食用菌产业，推进合成生物产业化。

　　合成生物以微生物为劳动对象，能创造出可生产特定化学品和蛋白质的“细胞工厂”。因其具有原料可再生、生产过程清洁高效等特点，成为工业可持续发展的重要方向。转化出透明质酸、治疗复发难治性肿瘤、制造天然甜味剂……“细胞工厂”如何运作，生物产业如何发展，记者近日在天津、上海、四川成都进行了实地探访。

　　——编 者

 

　　中试成果转化——

　　帮微生物适应规模化生产

　　在合成生物领域，微生物细胞就像精密的微型工厂。实验室里成功的小试，就像人工完成的手工制作，真正要搬进工业化车间进行流水线作业，需要完全不同的生产逻辑。中试就是帮助这些微生物细胞适应规模化生产的关键过渡期。

　　2024年6月，华熙生物科技股份有限公司在天津滨海新区建了一座全球最大的中试成果转化平台。

　　步入医药级中试成果转化车间，眼前的景象像极了科幻电影里的未来实验室：3米多高的发酵罐矗立，房间顶部铺满了密密麻麻的管道，将发酵、纯化、精制、干燥等试验环节紧密串联。这里没有工厂的轰鸣声，却有一群肉眼看不见的“微生物工人”正在加班加点——它们是被基因编辑过的大肠杆菌、链球菌、酿酒酵母菌……通过酶作用转化出透明质酸、母乳寡糖、红景天苷等，可用于制作化妆品、益生菌、药品等产品。

　　“去年，我们自主开发了一款‘关键酶’，小试顺利完成。进一步推进时，遇到了困难。”天津中合基因科技有限公司首席执行官孙隽说，公司处于初创阶段，没有能力建设动辄上千万元的中试生产线。孙隽找到华熙生物中试成果转化中心，成为这里的客户。仅用时一个月，就完成了放大测试，成本比预期缩减了90%。

　　为什么能如此高效？华熙生物中试成果转化中心工作人员王恩旭指着指挥中心的电子大屏介绍：“这是中试平台的‘智慧大脑’，能对整个生产过程各项指标进行实时监控和预警分析，及时发现问题，优化生产过程，提高生产效率以及产品质量。”

　　此外，“柔性生产线”也发挥了重要作用。传统中试生产线只能生产一种物质，这里的中试平台能像搭积木般快速重组生产单元，满足功能糖、蛋白质、多肽、氨基酸、核苷酸、天然活性化合物等不同项目的中试需求，提高设备利用率和生产效率。

　　“我们既是科技成果的‘服务员’，也是‘星探’。”王恩旭介绍，平台向全社会开放，大大减少了科研机构和初创企业的产业化风险，也为投资机构筛选真正具有产业化价值的项目提供了参考。投产半年多来，中心已承接30余项生物制造领域项目，串联起行业上下游。

　　去年天津出台的加快合成生物创新策源推动生物制造产业高质量发展实施方案提出，鼓励支持高通量、智能化、自动化概念验证与中试熟化平台建设。2024年，天津生物医药产业增加值增长8.7%，188个在建项目总投资超535亿元。

　　应用合成生物技术——

　　用工程菌造出天然甜味剂

　　这家公司，走近了只觉香甜扑鼻。

　　研发车间内，技术员摇动试管，葡萄糖原料上下晃动。发酵实验室里，多个发酵罐依次排列，分别连接着密密麻麻的管子。罐内，经过改造的工程菌正以葡萄糖为原料进行“辛勤劳作”。

　　随着零糖零脂的概念深入人心，低糖、减糖成为消费新趋势。如何既有甜味，又要健康？在四川成都天府国际生物城，四川盈嘉合生科技有限公司利用合成生物技术制造出天然甜味剂甜菊糖苷，满足人们的味蕾。

　　“甜菊糖苷原本是从植物甜叶菊上提取的，但我们公司的甜菊糖苷是以葡萄糖为原料，通过生物合成技术制成的。”盈嘉合生公司董事长华君说，传统的植物提取手段，时间长、效率低。以甜菊糖苷中口感最好的成分莱鲍迪苷M为例，按照植物提取法，200公斤的甜叶菊只能提取200克左右的莱鲍迪苷M。

　　如何高效生产人们所需的天然甜味剂？2018年，盈嘉合生公司将植物基甜味剂产品作为切入口。“我们创新应用了合成生物技术，发酵是核心工艺。”华君介绍，经过多年发展，公司每天能生产大量的功能性成分，并销往国外。目前，发酵法甜菊糖苷也在接受国家卫生健康委食品安全评估中心的新品种审定。

　　“有了‘细胞工厂’，生产效率大幅提升，产品生产周期由数月缩短到数天。”华君介绍，新技术还能大量减少耕地和水资源的占用。

　　技术迭代，离不开人才支撑。“成都有良好的科创生态，帮公司吸引了众多青年科技人才。”华君介绍，公司研发队伍中，有近90%的人员来自外地。如今，盈嘉合生公司正在成都规划建设新工厂，力争今年投产。

　　数据显示，截至2024年底，仅成都高新区就已累计引进生物医药相关项目超300个，聚集本土上市企业10家。目前，成都正构建以创新药、高端医疗器械、高端诊疗3条产业链为代表的医药健康产业生态圈，加快打造医药专业园区，医药健康产业总规模超3500亿元。

　　新型精准靶向疗法——

　　将细胞训练成“特种兵”

　　2024年3月初，63岁的上海市民周先生来到就诊的医院，抽了一袋血后，开始了他与大B细胞淋巴瘤的第三轮斗争。与前两次化疗和靶向治疗不同的是，周先生采用的是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法：CAR—T细胞治疗，即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗。

　　提到肿瘤治疗，大部分人会想到化疗或靶向治疗，这两者都是针对肿瘤本身的疗法。CAR—T则转换思维，从“人为何会得癌症”这一角度寻找解题思路。

　　让T细胞变强，用好的细胞打败坏的细胞，重新夺回地盘，便可击退癌症了。因此该疗法便是给T细胞安装一个外挂，“CAR”便是这个外挂，即结合在T细胞上的特殊受体。

　　在周先生等待的时间里，从他血液中采集到的T细胞，正在细胞免疫治疗企业上海药明巨诺生物科技有限公司位于苏州的工厂里，经历着一场特殊的“兵工厂训练”——

　　“原料”来到工厂，第一步便是洗涤和纯化，将T细胞分离出来后将其冻存在低于零下130摄氏度的液氮中，维持T细胞原始活性。需要使用时，再将T细胞唤醒，使用病毒载体转导T细胞，即将“CAR”安装到T细胞上，到这里，周先生原始的T细胞已经变身为一个“超级T细胞”。但单打独斗可不行，接下来还需要使用生物反应器培养，使其增殖到至少1亿个，成为“超级T细胞军团”。接着再经历洗涤、浓缩和检测后，专属于周先生的“抗癌药”便制备完成，成功下产线了。

　　“可以输注了！”抽血之后3周，周先生便接到了医院的通知。冷链送达的CAR—T细胞经过复苏后，输注到周先生体内。上亿的超级T细胞进入体内后便火速开始工作。在这一过程中，周先生仅感受到轻微发热，这是肿瘤细胞被清除并释放细胞因子所致。除此以外，他还感受到身体上的淋巴肿块慢慢软化，越来越小。注射1个月后，周先生复诊，诊断结果显示：疾病完全缓解。日后，这些超级T细胞还将继续留存在体内，守卫着周先生的身体。

　　“当前，我们正在积极推进研究，争取我们的产品可以惠及更多的人群。”药明巨诺临床研发执行总监夏震说。

　　目前，全世界已有超过11个基于CAR—T技术的产品获批，复发难治性大B细胞淋巴瘤患者在接受治疗后，总缓解率（ORR）约为80%，有40%—60%的患者可达到5年以上的长期生存，有望实现临床治愈。

　　当前，上海正积极打造未来产业，相关政策落地将进一步释放细胞药物领域的创新活力，提升创新药物的普及率。（本报记者 李家鼎 王永战 季觉苏）